I bergsområden, där de flesta människor blir yrsnande och utmattade, klarar sig ett djur förvånansvärt bra trots syrebrist. Forskare har upptäckt en genetisk mekanism hos jaken som skyddar nervcellerna mot skador.

Forskare från Kina och USA har studerat jaken, en massiv släkting till kon från Himalaya, och hittat ett genetiskt knep som skyddar nervsystemet mot syrebrist. Denna smarta mekanism kan i framtiden hjälpa till att behandla neurologiska sjukdomar hos människor.

Den mänskliga kroppen reagerar negativt på stora höjder. Redan över 2-3 tusen meters höjd upplever många huvudvärk, trötthet och yrsel. Vid cirka 4 tusen meter sker en verklig överbelastning av hjärnan. Detta är resultatet av hypoxi, ett tillstånd där vävnaden får för lite syre.

Nervsystemet lider mest. Neuroner är särskilt känsliga och kräver konstant tillförsel av syre och glukos. När syret saknas börjar nervcellerna reagera kaotiskt: de skickar impulser för ofta, förbrukar enorma mängder energi och producerar giftiga molekyler. Denna process, kallad excitotoxicitet, leder gradvis till att neuronerna dör.

Hypoxi dödar inte hjärnan omedelbart. Först stör den hjärnans elektriska signaler, och först därefter uppstår varaktiga skador. Hos vissa bergsarter ser man dock ett helt annat mönster. Jaken, som normalt lever över 4 tusen meter, verkar resistent mot sådana påfrestningar. Dess nervsystem fungerar stabilt där det mänskliga nervsystemet för länge sedan har skickat ut larmsignaler.

Vad gör jaken annorlunda på gennivå

Ett internationellt forskarteam från Kina och USA beslutade att undersöka var denna motståndskraft kommer ifrån. Först sekvenserade forskarna jakens genom och jämförde det med genomet från andra däggdjur som främst lever i lågland. Bland många skillnader var en särskilt iögonfallande – en mutation i genen RETSAT.

Denna gen är ansvarig för processer inne i cellen, bland annat metabolism av A-vitaminderivat och deras påverkan på neuroner. Det visade sig att RETSAT hos jaken fungerar i ett ”förstärkt” läge. Den modifierar nervcellernas respons på syrebrist, alltså periodisk underförsörjning med syre.

Hos de flesta däggdjur leder fall i syre till en plötslig ökning av neuronernas aktivitet. Hos jaken leder syrebrist däremot till en mildare stimulering utan kraftiga urladdningar. Resultatet är lägre energiförbrukning och färre varaktiga skador. Jakens nervsystem vinner inte över den extrema miljön med kraft, utan med smart reglering. Istället för att öka styrkan begränsar den skadlig överbelastning.

Forskare jämför denna mekanism med en inbyggd broms som aktiveras när syret börjar ta slut. Istället för panik i det neurala nätverket uppstår en kontrollerad nedbromsning. Cellerna går i strömsparläge men stängs inte av helt.

Vad förbinder jaken med neurologiska patienter

Vid första anblicken är det svårt att hitta sambandet mellan ett djur från den tibetanska högplatån och en patient med multipel skleros. Men när man tittar på processerna i neuronerna finns det förvånansvärt många likheter.

I många neurologiska sjukdomar som:

multipel skleros
vissa former av epilepsi
skador efter stroke
ryggmärgsskador
Parkinsons sjukdom
Alzheimers sjukdom
traumatiska hjärnskador
ALS (amyotrofisk lateral skleros)

upptäcker läkare ett liknande mönster: neuroner beter sig för nervöst, reagerar överdrivet på stimuli, använder mycket energi och börjar degenerera. Även om källan till problemet är annorlunda än höjd – inflammation, trauma, metaboliska störningar – är slutresultatet ofta detsamma: excitotoxicitet.

Mutationen hos jaken visar att man kan ingripa i själva neuronernas ”elektricitet” och begränsa kaskaden av destruktiva reaktioner. Den modifierade RETSAT återställer balansen mellan stimulering och hämning. Detta är just det område som neurologer har intresserat sig för i åratal, men hittills har det saknats en naturlig modell för så effektivt skydd.

Nuvarande terapier vid många nervsystemsjukdomar fokuserar huvudsakligen på att dämpa inflammation, modulera immunsystemet eller förbättra blodgenomströmningen. Läkare försöker förhindra bildandet av nya skadefoci eller bromsa deras progression.

Hur omsätts denna kunskap till terapi

Forskarna vill inte ändra det mänskliga genomet efter jakens förebild. Det skulle vara extremt riskabelt och etiskt problematiskt. Målet är snarare att förstå vilka metaboliska vägar och receptorer som medierar RETSATs verkan, och därefter hitta ämnen som försiktigt ”vrider på samma knappar”.

Inledande arbete koncentrerar sig på molekyler som reglerar metabolismen av A-vitaminderivat och deras påverkan på receptorer i neuroner. När sådana föreningar gavs under laboratorieförhållanden reagerade nervceller faktiskt lugnare på syrebrist. Detta är ännu inte ett läkemedel, men bevis på att forskningsinriktningen är meningsfull.

Det centrala här är den förebyggande ansatsen. Tanken är att begränsa skador i det ögonblick stressen börjar verka, istället för att försöka reparera hjärnan månader eller år senare. Detta kunde vara ett genombrott i tillvägagångssättet för akuta neurologiska trauman samt kroniska sjukdomar.

Universitet i Beijing och Stanford har redan påbörjat kliniska försök med syntetiska molekyler som efterliknar RETSAT-funktionen. Neurokliniker i Shanghai testar om föreningarna kan skydda neuroner hos patienter med ischemisk stroke. De första resultaten förväntas publiceras under nästa år.

Vilka risker finns med den nya strategin

Hjärnan fungerar tack vare en precis balans. För låg aktivitet i det neurala nätverket orsakar tröghet, minnesproblem och till och med depression. För hög aktivitet leder till epileptiska anfall eller gradvis nedbrytning av neuroner. All terapi som ”lugnar” neuroner måste därför verka mycket selektivt.

Forskare understryker att framtida läkemedel inspirerade av jakens genmekanism bör verka kortvarigt under perioden med störst stress för hjärnan. De ska riktas mot specifika områden av nervsystemet och undvika permanent dämpning av aktivitet för att inte försvaga kognitiva funktioner.

Sådana ”precisa bromsar” kan hitta användning till exempel på intensivvårdsavdelningar, vid behandling av stroke, efter hjärtstopp eller allvarlig huvudskada. Det korta tidsfönstret direkt efter händelsen avgör ofta om patienten återvänder till funktionsduglighet eller om det kvarstår allvarliga underskott.

Läkare från Rigshospitalet i Köpenhamn samarbetar med forskare för att testa hur RETSAT-inspirerade molekyler kan integreras i akut strokebehandling. Neurologer påpekar att kombinationen av trombolys och neuroprotektiva ämnen kunde reducera hjärnskador markant.

Vad lär detta oss om evolution och människor

Historien om jakens RETSAT-gen visar hur långt evolutionär ingenjörskonst har nått där miljön var verkligt nådelös. På Asiens högplatåer överlevde de individer vars hjärna bättre tålde syrebrist. Över tid blev denna fördelaktiga förändring i genen etablerad i populationen.

För medicinen är detta en värdefull lärdom: lösningar som människan har sökt i laboratoriet i årtionden har naturen ofta testat genom hundratusentals år. Förståelse av dessa biologiska ”patent” ersätter inte arbetet med nya läkemedel, men kan förkorta vägen och begränsa antalet återvändsgränder.

För den vanliga läsaren är en annan tanke kanske mest intressant: under de kommande åren kan behandling av nervsjukdomar mer och mer likna precision inställning av ett delikat instrument istället för brutal reparation efter sammanbrott. Inspirerad av livet i höga berg blir jaken en oväntad allierad i denna förändring av tillvägagångssätt. Kunde denna upptäckt verkligen förändra framtiden för miljontals neurologiska patienter världen över?