Genombrott mot HPV-cancer – nytt vapen ger hopp

HPV-relaterad cancer i huvud och hals – en tyst ökning av fall

Inom öron-näsa-hals-onkologin utgör cancer i munhålan och svalget orsakad av humant papillomvirus – HPV – en allt större andel av diagnoserna. I USA har antalet sådana fall stigit till en nivå som läkarna beskriver som något som liknar en epidemisk våg.

Tidigare kopplade man cancer i detta område främst till rökning och alkohol. Den nya patientgruppen är ofta medelålders personer utan någon form av beroende i bagaget. För många av dem visar sig standardbehandlingen – operationer, strålbehandling, kemoterapi och till och med modern immunterapi – vara otillräcklig.

Varför vissa tumörer är nästan osynliga för immunförsvaret

Immunförsvaret känner igen sjuka celler tack vare särskilda molekyler på deras yta. Det handlar om det så kallade MHC-klass I-komplexet. Dessa fungerar som molekylära ”registreringsskyltar”, där cellen visar fragment av vad som pågår i dess inre.

Vid HPV-relaterad cancer i huvud och hals förlorar många tumörer nästan fullständigt dessa molekyler. Som följd av detta passerar CD8+ T-lymfocyter och NK-celler – som normalt patrullerar kroppen och avlägsnar misstänkta celler – förbi tumören, som om ingenting hade hänt.

Utan MHC-I på ytan blir cancercellerna för immunförsvaret en sorts osynlig inkräktare. Immunaktiva läkemedel har helt enkelt inget mål att rikta sig mot.

Läkemedel från gruppen checkpointhämmare, som anti-PD-1-antikroppar, kan väcka T-lymfocyter ur deras dvala. Men om dessa lymfocyter inte kan se målet, förlorar hela behandlingen sin mening. Hittills har forskarna inte haft en fullständig bild av varför just HPV-relaterade tumörer så effektivt gör sig av med sina molekylära ”larmsignaler”.

MARCHF8 – proteinet som hjälper cancern att gömma sig

I en artikel publicerad i tidskriften Proceedings of the National Academy of Sciences pekar ett internationellt team lett av mikrobiologen och immunologen Dohun Pyeon på boven: proteinet MARCHF8.

HPV-viruset tar över kontrollen av denna molekyl och vänder den mot sin värd. MARCHF8 är normalt ansvarigt för att reglera mängden av olika proteiner på cellens yta. Under HPV:s inflytande blir det ”omprogrammerat” till att just avlägsna MHC-I från cellmembranen.

Effekten är dramatisk: ytan av cancercellen töms nästan fullständigt på de signaler som skulle kunna locka till sig T-lymfocyter. Tumören antar karaktärsdrag från en så kallad ”kall” cancertyp – dåligt infiltrerad av immunceller och motståndskraftig mot de flesta immunoterapeutiska strategier.

Vad händer när vi stänger av MARCHF8

Forskarna gick ett steg längre och avlägsnade med hjälp av genetiska metoder MARCHF8 i en musmodell med resistenta HPV-relaterade tumörer. Plötsligt började de ”osynliga” cancercellerna åter att presentera MHC-I på sin yta.

Efter nedstängning av MARCHF8 igångsatte musens immunförsvar en intensiv attack mot tumörer som tidigare förblev praktiskt taget orörda trots behandling.

I många fall bromsade cancerns tillväxt markant, och hos en del av djuren kunde det inte längre påvisas någon utvecklad tumör. Detta tyder på att själva återställningen av MHC-I är tillräcklig för att återskapa kroppens förmåga att känna igen och eliminera cancerceller.

Så här förändras tumörens mikromiljö efter blockering av MARCHF8

Forskarna analyserade grundligt vad som händer i tumörens omgivningar efter manipulation av MARCHF8. Det visade sig att den mikroskopiska bilden av cancern förändras mycket tydligt.

• Ett stort antal CD8+ T-lymfocyter strömmar in i tumören – de så kallade ”frontsoldaterna” som är ansvariga för att förstöra cancerceller.
• Antalet NK-celler ökar; dessa attackerar celler som saknar normala vävnadskompatibilitetssignaler.
• Närvaron av makrofager ökar – de övertar rollen som ”städare” och regulatorer av inflammationstillståndet.
• Andelen celler med en immunsupprimerande effekt minskar.

Mohamed Khalil, medförfattare till studien, beskriver denna process som en kraftig aktivering och tillströmning av aktiva immunceller till tumörområdet. Det är just denna bild som utgör grunden för åtskillnaden mellan ”kalla” och ”varma” cancerformer. De sistnämnda är långt mer mottagliga för immunterapi, eftersom de har ett rikt ”landskap” av immunceller i sin omedelbara närhet.

Kombination med anti-PD-1-immunterapi – lovande resultat hos möss

De mest intressanta resultaten uppstod när teamet kombinerade nedstängning av MARCHF8 med anti-PD-1-behandling. I en musmodell med cancer som var resistent mot enbart anti-PD-1, förändrade tillägget av MARCHF8-blockad tydligt sjukdomsbilden.

Tre av nio möss uppnådde fullständig remission – alltså ingen synlig tumör. Hos de återstående djuren hämmades cancerutvecklingen väsentligt. Immunologiska analyser visade en kraftig ökning av den cytotoxiska aktiviteten hos CD8+ T-lymfocyter och NK-celler, vilket bekräftar att attackmekanismen sattes effektivt igång.

Kombinationen av MARCHF8-blockad med anti-PD-1 gör att en immunologiskt likgiltig tumör blir intensivt infiltrerad och sårbar för attack från lymfocyter.

Enligt Qing-Sheng Mi, som leder immunologiprogrammet vid Henry Ford Cancer Institute, visar dessa observationer inte bara att tillvägagångssättet fungerar, utan avslöjar också den exakta mekanismen genom vilken kommunikationen mellan immunsystemet och cancern ”omprogrammeras”.

Vad detta kan innebära för framtida patienter

Nästa steg för teamet är ganska klart skisserat: det ska utvecklas ett läkemedel som blockerar MARCHF8 i mänskliga celler. Idealiskt ett som kan kombineras med redan befintliga immunologiska behandlingar.

Ett potentiellt preparat behöver inte i sig förstöra tumören. Dess uppgift skulle vara att återskapa immunsystemets förmåga att känna igen fienden – vilket öppnar vägen för befintliga läkemedel som anti-PD-1-antikroppar eller andra checkpointhämmare.

Målgruppen för en sådan behandling skulle främst vara patienter hos vilka standardmetoderna har misslyckats. Det handlar om personer med HPV-beroende tumörer som inte reagerar på strålbehandling, klassisk kemoterapi eller PD-1-hämmare ensamma.

HPV, vaccination och prevention – det bredare sammanhanget

Även om den beskrivna forskningen fokuserar på behandling av avancerad cancer, är det svårt att förbise det bredare sammanhanget kopplat till prevention av HPV-infektioner. Detta virus är inte bara ansvarigt för livmoderhalscancer, utan också för en del fall av anal-, penis- samt cancer i huvud och hals.

För unga – både flickor och pojkar – kan vaccination mot HPV markant minska risken för att utveckla cancer i vuxenlivet. För redan smittade personer botar vaccinet inte den befintliga sjukdomen, men en begränsning av virusets cirkulation i befolkningen kommer med tiden att minska antalet nya cancerfall.

Parallellt växer betydelsen av regelbundna tandläkar- och öron-näsa-hals-kontroller. Ihållande heshet, sväljningssvårigheter, knölar på halsen eller förändringar i munhålan som inte läker under flera veckor kräver snabb konsultation. Cancer i huvud och hals som upptäcks tidigt ger långt bättre tillfrisknandechanser och en långt mindre invalidiserande behandling.

Vad vi bör hålla ögonen på under de kommande åren

Om arbetet med MARCHF8-hämmare går in i en klinisk försöksfas kan vi förvänta oss nya läkemedelskombinationer för cancerpatienter. Troligtvis kommer det att handla om kombinationsbehandlingar där blockad av MARCHF8 blir ett element i ett större pussel – vid sidan av immunterapi, strålbehandling eller kirurgiska ingrepp.

I praktiken kommer flera frågor att vara centrala för patienter och läkare: hur MARCHF8 blockeras säkert utan att störa frisk vävnad; hur den patientgrupp väljs ut som kommer att ha störst nytta av behandlingen; och hur den immunologiska responsen övervakas i syfte att maximera effektiviteten och begränsa biverkningarna.

Själva idén om att ”dra av osynlighetskappan” från tumören faller inom en växande trend inom onkologin, där man i stället för att uteslutande förstöra cancerceller i allt högre grad satsar på att aktivera kroppens eget precisa försvarssystem. Om det lyckas att omsätta dessa resultat från djurmodeller till en behandling för människor kan patienter med HPV-relaterad cancer i huvud och hals få en verklig, ny chans till effektiv behandling i situationer som idag verkar utan utväg.