HPV-relaterade huvud- och halscancerformer – en tyst epidemi
Forskare från Henry Ford Health och Michigan State University Health Sciences har kartlagt en mekanism som gör vissa cancertumörer nästan osynliga för immunförsvaret. Ännu viktigare är att de visat hur man kan stänga av denna ”kamouflage” – åtminstone i djurmodeller.
På onkologiska kliniker möter läkare allt oftare patienter med cancer i svalget, tonsillerna eller munhålan som är kopplad till infektion med humant papillomvirus (HPV). I USA har antalet sådana fall nått en nivå som rent ut beskrivs som epidemisk.
Många patienter svarar bra på klassisk behandling – operationer, strålbehandling, kemoterapi och nyare former av immunterapi. Men det finns en grupp patienter där tumören förblir resistent mot alla tillgängliga metoder. Det är just dessa mest utmanande fall som den aktuella studien fokuserar på.
Så undviker dessa cancerformer kroppens försvar
Varje cell i kroppen bär sitt eget ”id-kort” på ytan – det handlar om MHC klass I-molekyler (det stora vävnadskompatibilitetssystemet typ I). Tack vare dessa kan immunsystemet känna igen om en viss cell är frisk, främmande eller förändrad och farlig.
I HPV-positiva huvud- och halscancerformer försvinner dessa molekyler från cancercellernas yta. Utan denna varningssignal passerar CD8+ T-lymfocyter och NK-celler – kroppens ”mördarceller” – förbi tumören som om ingenting hänt. Läkemedel från gruppen checkpoint-hämmare, till exempel anti-PD-1-antikroppar, får då ingen verkan eftersom de aktiverar lymfocyter som ändå inte kan se målet.
HPV-positiva svalgcancerformer kan ta bort larmsignaler från sin egen yta, vilket innebär att immunterapi fungerar dåligt eller inte alls.
MARCHF8 – proteinet som suddar ut cancerns spår
Studiens författare beskrev proteinet MARCHF8 som ett nyckelelement i detta cancermässiga kamouflage. HPV-viruset använder det som ett verktyg för att ”rensa” cellytan från MHC klass I-molekyler.
När MARCHF8 arbetar för fullt finns det nästan inga signaler kvar på cellmembranen som skulle kunna intressera immunsystemet. Tumören fortsätter att växa medan T-lymfocyter och NK-celler cirkulerar förbi utan att ingripa.
Forskarna bestämde sig för att undersöka vad som skulle hända om de helt inaktiverade detta protein i experimentella modeller av HPV-beroende cancer.
Borttagning av MARCHF8 ”avslöjar” cancern för immunsystemet
I försök med möss där produktionen av MARCHF8 i cancercellerna genetiskt blockerats skedde flera viktiga saker samtidigt:
- Det dök åter upp många MHC klass I-molekyler på cancercellernas yta,
- T-lymfocyterna började känna igen tumören som ett hot,
- NK-celler och makrofager strömmade massivt till området kring tumören,
- Många tumörer bromsade betydligt i tillväxt, och vissa försvann rent av.
Att stänga av MARCHF8 förvandlar en så kallad ”kall” tumör som ignoreras av immunsystemet till en ”varm” – som attackeras intensivt av T-lymfocyter och NK-celler.
Nytt hopp för immunterapi när standardbehandling misslyckas
I modeller av cancer som tidigare varit resistent mot anti-PD-1-behandling gav kombinationen av två åtgärder – blockering av MARCHF8 och tillförsel av ett immunologiskt aktivt läkemedel – överraskande goda resultat. Hos en del av djuren lyckades man helt upprätthålla ett tillstånd utan tumör.
Analys av tumörens mikromiljö visade att efter inaktivering av MARCHF8 skedde följande:
| Element i mikromiljön | Vad händer efter blockering av MARCHF8 |
|---|---|
| CD8+ T-lymfocyter | Stark aktivering, ökad förmåga att förstöra cancerceller |
| NK-celler | Större antal i tumören, tydligt ökad aggressivitet mot cancercellen |
| Makrofager | Fler i tumören, stödjer inflammationstillstånd som främjar bekämpning av cancer |
| Immunsuppressiva celler | Minskning av andelen celler som tidigare blockerade immunreaktionen |
Tack vare detta blir hela immunsvaret mer koordinerat, och anti-PD-1-läkemedel uppnår ny effektivitet i situationer där de tidigare egentligen inte hade någon chans.
Vad dessa resultat kan betyda för patienterna
Ännu handlar det om preklinisk forskning som främst utförts på djurmodeller och cancerceller under laboratorieförhållanden. Det amerikanska teamet annonserar nästa steg – utvecklingen av ett läkemedel som hämmar MARCHF8 och som kan kombineras med de immunterapier som redan används hos människor.
Ett sådant preparat skulle ha två uppgifter:
- Att återge cancercellerna deras ”id-kort” i form av MHC klass I-molekyler,
- Att förstärka verkan av befintliga immunologiska läkemedel istället för att ersätta dem.
De potentiella kandidaterna för en sådan behandling skulle främst vara patienter med HPV-positiv huvud- och halscancer hos vilka sjukdomen återfallit eller spridit sig och reagerar dåligt på standardbehandling. Det är just i denna grupp som behovet av nya möjligheter är mest trängande idag.
Vad är HPV och varför spelar det så stor roll vid halscancer
HPV förknippas främst med livmoderhalscancer, men vissa typer av detta virus är också ansvariga för ett ökande antal cancerformer i svalget, tungbasen och gomtonsillerna. Smitta sker oftast via sexuell kontakt, inklusive även oral kontakt.
Hos de flesta människor klarar immunsystemet av HPV och infektionen avtar. Hos en del personer stannar viruset kvar i cellerna i åratal, bygger in sitt genetiska material och sätter gradvis igång processer som leder till omvandling av en frisk cell till en cancercell. Det är just i sådana celler som den beskrivna manipulationen med MARCHF8-proteinet äger rum.
HPV-vaccination och huvud- och halscancer
Det finns tillgängliga vacciner mot de farligaste typerna av HPV. De minskar risken för livmoderhalscancer, men också i viss utsträckning cancer i ändtarmen, penis samt vissa huvud- och halscancerformer kopplade till detta virus.
Vaccination fungerar bäst innan sexuell aktivitet börjar, men det är också värt att diskutera med sin läkare i en senare ålder. Genom att skydda mot infektion begränsar vi chansen för att det överhuvudtaget uppstår en långvarig infektion som sedan kan tvinga komplexa mekanismer att undvika immunsystemet – som de som involverar MARCHF8.
Vad innebär denna forskning för den vanliga cancerpatienten
Även om nya läkemedel riktade mot MARCHF8 befinner sig på ett mycket tidigt stadium kastar själva konceptet ett lite annorlunda ljus över förståelsen av immunitet vid halscancer. Tidigare hörde en person hos vilken immunterapi inte fungerade ofta att ”kroppen inte reagerar på behandlingen.” Nu är det tydligt att problemet kan ligga hos själva tumören som aktivt tar bort larmsignaler från sig själv.
Det är en viktig perspektivförändring. Istället för att säga att immunsystemet sviker kan man söka efter sätt att häva den blockad som tumören påtvingat. För vissa patienter kan detta ha betydelse inte bara medicinskt utan också psykologiskt – det visar att utebliven respons på läkemedel inte är kroppens ”fel” utan resultatet av en smart manöver från cancerns sida.
Hur patienten kan använda denna kunskap i praktiken
En person som behandlas för HPV-relaterad huvud- och halscancer kan resa flera frågor vid konsultationen hos onkologen:
- Om tumören undersökts med avseende på immunmarkörer, inklusive nivån av MHC klass I-molekyler,
- Vilka immunterapimöjligheter som finns tillgängliga vid sjukdomsprogression,
- Om patienten i framtiden kan kvalificera sig till kliniska prövningar med nya behandlingar om sådana startar i Sverige eller utomlands.
Kunskap om cancerns mekanismer för att undvika immunsystemet hjälper också till att bättre förstå varför behandling inom onkologi ofta består i att kombinera flera olika metoder. Att blockera ett enskilt protein som MARCHF8 är kanske inte tillräckligt, men att kombinera det med strålbehandling eller immunmodulerande läkemedel kan ge en effekt som en enskild behandling inte kan uppnå.
För hälso- och sjukvården innebär en sådan forskningsinriktning också ett behov av att utveckla immunologisk diagnostik av cancer. Ju mer precist vi kan undersöka vilka signaler en tumör sänder ut, desto lättare är det att sätta ihop en kombination av läkemedel som återställer, förstärker eller helt förändrar dessa signaler.
