Genombrott: Konstgjord matstrupe från grisceller fungerar som äkta

Varför matstrupen är så svår att reparera

Åtta unga grisar fick insatta rekonstruerade delar av sin matsmältningskanal, skapade från deras egna celler. Hos några av dem återhämtade sig organet så effektivt att djuren återgick till normal födointag – som om de aldrig genomgått en komplicerad operation.

Inom regenerativ medicin dyker det ständigt upp nya idéer för att reparera kroppsdelar som organismen inte själv kan återställa. Matstrupen hör till de svåraste utmaningarna för kirurger. Det är inte bara ett flexibelt rör – det är ett organ som måste:

• tåla konstant kontakt med mat och dryck,
• producera rytmiska muskelsammandragningar som för maten nedåt mot magsäcken,
• leda nervsignaler som styr denna process,
• ha tillräcklig blodtillförsel för att inte gå under.

Klassiska metoder för att rekonstruera matstrupen hos barn och vuxna innebär ofta transplantation av en bit tarm eller magsäck. Det är mycket påfrestande ingrepp som kräver lång återhämtningstid och medför risk för komplikationer. Därför har läkare i åratal sökt efter ett sätt att ”designa” en matstupe som liknar den naturliga så mycket som möjligt.

Den nya tekniken kombinerar klassisk kirurgi med vävnadsbioteknik: den använder naturligt ”skeletterat” djurvävnad och patientens egna celler för att skapa ett levande, funktionellt organstycke.

Så odlade man en matstupe i laboratoriet

Först en biologisk ställning från ett grisorgan

Teamet ledd av barnkirurgen Paolo De Coppi från University College London började med att ta ut en matstupe från en gris. Alla levande celler togs bort från organet, och bara den så kallade extracellulära matrisen blev kvar – en naturlig ”ställning” av proteiner och fibrer som ger matstrupen sin form och struktur.

Denna biologiska ställning bevarar organets arkitektur, men innehåller inga främmande celler som skulle kunna utlösa en kraftig immunreaktion. Det är avgörande om liknande implantat i framtiden ska användas hos patienter utan aggressiv immunsuppression.

Sedan egna celler och en bioreaktor

Nästa steg var att befolka denna ställning med muskelceller uttagna från de grisar som skulle ta emot transplantatet. Cellerna omprogrammerades till en mer ”flexibel” form som påminner om stamceller med förmåga att omvandlas till flera typer av vävnad som matstrupen behöver.

Det färdigförberedda matstruppsstycket tillbringade sedan en vecka i en bioreaktor – en specialapparat som säkerställer rätt flöde av vätskor, syre, näring och milda mekaniska stimuli. Hela förloppet från vävnadshämtning till färdigt transplantat tog omkring två månader.

En förberedelsetid på två månader ligger inom ramarna för verklig behandling av barn med svåra medfödda matstruppsmissbildningar, där operationer planeras i förväg.

Operation på miniatyrgrisar

Bortaget stycke och insatt ”ny” matstupe

Forskarna gick därefter vidare till försök på levande organismer. Hos åtta miniatyrgrisar som vägde omkring 10 kilogram togs ett 2,5 centimeter långt stycke av matstrupen bort. På denna plats implanterades de laboratorieodlade segmenten.

Varje implantat omlindades med ett bionedbrytbart nät. Detta ”förband” tjänade ett dubbelt syfte: att stabilisera det ömtåliga transplantatet och uppmuntra kroppen att bilda nya blodkärl som växer in i vävnaden, närer den och ger den möjlighet att överleva permanent.

Laboratoriematstrupen började fungera

Under de första trettio dagarna efter ingreppet följde forskarna djuren synnerligen noga. Alla åtta grisar klarade denna kritiska period utan allvarliga komplikationer, vilket tyder på god tolerans för den nya typen av transplantat.

Under den längre observationsperioden på sex månader överlevde fem grisar till studiens slut. Djuren åt och svalde, och de odlade matstruppsstyckena:

• bildade ett muskellager med förmåga till sammandragning,
• utvecklade nervfibrer,
• byggde upp ett eget nätverk av blodkärl,
• producerade tillräckligt tryck för att föra maten nedåt mot magsäcken.

Hos några grisar uppstod förträngningar vid transplantationsstället. Teamet hanterade dem endoskopiskt genom att vidga det förträngda avsnittet – en metod som rutinmässigt används hos människor efter matstrupsoperationer.

Efter cirka tre månader var den ombyggda matstrupen hos grisarna så väl integrerad med deras kropp att den fungerade som egen vävnad och inte som en konstgjord protes.

Vad måste fortfarande förbättras innan användning hos människor

Den största utmaningen: längre stycken och god blodtillförsel

Forskarna arbetar för närvarande med att förlänga de implantatbara styckena till 10-15 centimeter. Det är den längd som hos barn med svåra medfödda missbildningar verkligen skulle kunna ersätta ett saknat stycke av matsmältningskanalen.

Ju längre implantatet är, desto större blir utmaningen med att nära det. Vävnaden kräver ett tätt kärlnätverk – annars uppstår nekros. Därför ägnas stor uppmärksamhet åt bioreaktorfasen, typen av skyddsnät och de kirurgiska tekniker som ska främja kärlväxt in i transplantatet.

Standardisering och personalisering samtidigt

Teamet arbetar med att enhetliggöra processen för framställning av biologiska matstrupsställningar från grisar. Målet är att producera ”tomma” matriser, redo att befolkas med en specifik patients celler. Denna modell kombinerar:

Hos barn är det dessutom viktigt att ett sådant transplantat växer med patienten. Egna celler och en naturlig matris ger en verklig möjlighet till just det – till skillnad från konstgjorda rör eller proteser.

Forskarna bedömer att om de kommande faserna förloppar tillfredsställande kunde de första kliniska försöken på barn påbörjas om tre till fyra år.

Vem kan denna teknik rädda

Barn med svåra medfödda missbildningar

Den mest uppenbara gruppen som skulle kunna dra nytta av denna metod är barn födda med långsträckt matstrupsatresi. Det är ett tillstånd där en del av organet inte alls är utvecklat, och den övre delen av matstrupen inte förbinder sig med den nedre.

Dagens operationer är komplexa och ger inte alltid möjlighet till full återgång till naturlig sväljning. Barn kräver ofta många ingrepp, sondnäring och mångårig uppföljning. Ett implantat skapat av deras egna celler skulle markant kunna förbättra livskvaliteten och minska antalet operationer.

Vuxna efter cancer och trauman

Den biotekniska matstrupen kan också hjälpa vuxna som fått en del av matsmältningskanalen bortopererad på grund av cancer, allvarlig skada eller intag av frätande ämnen. De nuvarande rekonstruktionsteknikerna räddar visserligen liv, men förändrar anatomin i hela den övre delen av matsmältningskanalen och kan vara mycket påfrestande.

Om en kirurg hade ett matstruppsstycke tillgängligt, ”sytt” på mått av patientens egna celler, skulle operationen kunna bli kortare och resultatet närmare kroppens naturliga uppbyggnad.

Risker, öppna frågor och nästa steg

Även om resultaten från försöken på grisar ser lovande ut, står läkare och vävnadsingenjörer fortfarande inför en rad svåra frågor. Det ska undersökas om längre matstruppsstycken läker lika bra, och om det uppstår allvarligare förträngningar eller störningar i organets motorik. Dessutom kommer långvarig observation av djuren vara nödvändig för att bedöma hur ett sådant implantat beter sig efter många år.

I bakgrunden dyker det också upp en etisk aspekt. Användningen av djurvävnad som ställning ger upphov till vissa reservationer, men i medicinsk praktik har man i åratal använt liknande lösningar – till exempel i hjärtklaffar. Det avgörande kommer vara att informera patientfamiljer öppet och transparent och erbjuda dem ett verkligt alternativ när standardmetoderna slår fel.

Denna typ av forskning visar hur snabbt tre fagområden idag smälter samman: kirurgi, cellbiologi och materialteknologi. På längre sikt kan samma principer tillämpas inte bara på matstrupen, utan också på andra ”rörformade” organ som luftstrupen eller delar av tarmen. För patienter med svåra missbildningar eller efter omfattande operationer kan det innebära en helt ny livskvalitet istället för en fortsatt kamp med klassisk medicins kompromisser.