Brittiska kemister hittar av misstag snabbare och grönare metod att tillverka medicin

Ett ’misstag’ i experimentet som förändrade allt

Brittiska forskare har hittat en ljusbaserad reaktion som gör det möjligt att förfina komplexa molekyler helt i slutet av deras utvecklingsprocess. Detta kan spara läkemedelsindustrin både tid, pengar och enorma mängder kemiskt avfall – och helt utan användning av tungmetaller eller extrema förhållanden.

Forskarteamet i Cambridge arbetade med ett så kallat fotokatalytiskt system, där ljus används för att sätta igång kemiska reaktioner. De testade en reaktion som alla trodde krävde en viss katalysator. Av ren nyfikenhet tog de bort den under ett kontrollexperiment.

Till deras stora förvåning fortsatte reaktionen ändå. I flera fall blev utbytet faktiskt bättre. Där en genomsnittlig forskare kanske skulle ha avfärdat detta som brus i datan, valde gruppen istället att dyka djupare ner i fenomenet.

I den processen upptäckte de att det fanns en helt annan mekanism på spel än i klassiska metoder. De beskriver det i facktidskriften Nature som en form av alkylering – koppling av en alkylgrupp – som fungerar motsatt de kända Friedel–Crafts-reaktionerna.

Denna nya metod gör det möjligt att bilda nya kol-kol-bindningar på ett milt, ljusbaserat sätt i molekyler som redan kommit långt i uppbyggnadsprocessen – utan aggressiva syror eller tungmetaller.

Där traditionell Friedel–Crafts-kemi främst fungerar bra på elektronrika aromatiska ringar, riktar sig denna nya metod just mot relativt elektronfattiga aromatiska föreningar. Det utvidgar gränserna för vad som är möjligt inom organisk syntes, betydligt.

Hur blått LED-ljus ombygger molekyler

Kärnan i metoden är en ljusbaserad reaktion som startar med ett så kallat donor-acceptor-komplex. Det är ett tillfälligt samspel mellan två molekyler: en som gärna avger en elektron, och en som gärna tar emot den.

När detta komplex belyses med blått LED-ljus vid cirka 447 nanometer, absorberar det energi. Det möjliggör en överföring av en enda elektron, och denna enda förskjutning får en aktiverad estermolekyl att falla sönder och bilda en alkylradikal. Märkligt nog krävs varken en extra fotokatalysator eller övergångsmetaller för detta.

Forskarna rapporterar utbyten på upp till 88 procent vid analys och 84 procent för isolerade produkter i försöksmolekylerna. Släcker man ljuset eller tar bort det donerande aminet, stannar reaktionen omedelbart. Allt sker vid rumstemperatur med vanliga, kommersiellt tillgängliga reagenser.

Efter den första attacken från alkylradikalen på en aromatisk ring uppstår en så kallad arylradikal-anjon. Denna mellanprodukt överför sin elektron vidare till en ny aktiverad molekyl och skapar därmed en kedjereaktion. Det uppmätta kvantutbytet på cirka 17 visar att en foton kan driva åtskilliga omsättningar.

• Inga tungmetaller eller starka syror nödvändiga
• Fungerar vid rumstemperatur under blå LED-belysning
• Höga utbyten och god reproducerbarhet
• Många olika funktionella grupper förblir intakta

Funktionella grupper som halogener, nitriler, ketoner och estrar förblir opåverkade under reaktionsbetingelserna. Det är avgörande när man arbetar med dyra och komplexa kandidatmolekyler till läkemedel, där en enda skadad grupp kan göra hela molekylen oanvändbar.

Maskininlärning förutsäger var molekylen blir modifierad

Eftersom större molekyler ofta har flera möjliga anknytningspunkter, är det viktigt för kemister att veta exakt var den nya alkylgruppen hamnar. Cambridge-teamet använde teoretiska beräkningar kombinerat med en maskininlärningsmodell för att förutsäga detta.

Med detta tillvägagångssätt valde de korrekt position för alkyleringar i 28 av 30 testade fall, motsvarande en noggrannhet på 93 procent. För läkemedelsföretag, som ofta vill testa tiotusentals varianter av ett grundskelett, kan en sådan förutsägelsemodell förhindra många misslyckade experiment.

Genom att kombinera datormodeller med ljusbaserad kemi uppstår en verktygslåda som ger forskare möjlighet att designa mer målinriktat och lita mindre på slumpen.

Därför är detta så intressant för läkemedelsindustrin

Utvecklingen av ett nytt läkemedel tar ofta tio till femton år och kostar miljarder. En stor del av denna process består i steg för steg att bygga upp och anpassa molekyler för att hitta rätt balans mellan effekt, säkerhet och stabilitet.

Om en molekyl i ett sent skede inte riktigt har de önskade egenskaperna, måste kemisterna idag ofta tillbaka till ritbordet. Hela strukturen byggs om med en liten variation – det innebär återigen flera reaktioner, uppreningar och tester, som är tidskrävande och dyra.

Den brittiska metoden gör det möjligt att tillföra en alkylgrupp precis på rätt ställe på en redan komplex och avancerad molekyl helt i slutet av processen. Kemister kallar detta för ’late stage functionalization’.

Forskarna demonstrerade att tekniken fungerar på kända farmaceutiska föreningar som nevirapin (ett hiv-läkemedel), boscalid (ett svampmedel använt inom jordbruket) och metyrapon (använt vid diagnostik av binjuresjukdomar). Utbytena baserat på utgångsmaterialet låg mellan 77 och 88 procent.

Även på gramskala – ett steg mot praktisk användbarhet – förblev utbytesgraden över 80 procent. Det är en stark signal om att detta inte bara är ett elegant laboratorietrick, utan också har potential utanför den akademiska världen.

Grönare kemi med en enkel LED-lampa

Farmaceutisk produktion är under press att bli mer hållbar. Komplexa synteser kräver ofta stora mängder lösningsmedel, energi och metaller som är svåra att återanvända. Reglering och samhälleligt tryck får företag att söka efter renare alternativ.

Den nya metoden hjälper på flera fronter:

• Ingen användning av dyra eller giftiga metallkatalysatorer
• Färre separata reaktioner och uppreningssteg
• Lägre energibehov tack vare rumstemperatur och LED-ljus
• Mindre avfall, eftersom befintliga molekyler anpassas direkt

Teamet samarbetade med AstraZeneca för att undersöka huruvida reaktionen är genomförbar i en industriell miljö. Man tittade bland annat på skalbarhet, säkerhet och kompatibilitet med befintlig processutrustning. Med relativt enkla medel – en LED-lampa, omgivande förhållanden och välreglerade elektronöverföringar – visade sig metoden passa väl in i deras modell för framtida processer.

Vad detta kan betyda för framtidens läkemedel

Denna strategi påskyndar främst optimeringen av så kallade ’lead compounds’: förstadier till läkemedel som redan fungerar någorlunda, men fortfarande ska finjusteras. Med en handfull målinriktade förändringar i molekylstrukturen kan ett ämne exempelvis:

• Brytas ned långsammare i kroppen, så patienter behöver ta det mer sällan
• Ge färre biverkningar genom att binda sig mindre till andra receptorer
• Bli mer vattenlösligt, vilket förbättrar upptagningen i kroppen
• Förbli mer stabilt under förvaring och därmed minska spill

Genom att snabbare och renare kunna framställa varianter kan läkemedelsföretag testa fler idéer inom samma budget. Det ökar sannolikheten för att det till slut kommer ett välfungerande och säkert läkemedel ur processen.

För läsare som inte arbetar med organisk kemi dagligen: en alkylgrupp kan uppfattas som en liten ’byggkloss’ av kolatomer som skruvas på en molekyl för att ändra dess beteende. Konsten är att placera denna kloss precis på rätt ställe utan att skada resten av den ömtåliga konstruktionen. Den ljusbaserade metoden från Cambridge erbjuder nu en relativt enkel och renare nyckel till just detta.

Ändå är försiktighet fortfarande nödvändig. Inte alla molekyler lämpar sig för denna metod, och vid uppskalning till tusentals kilo per sats uppstår ytterligare säkerhets- och processfrågor. Industrin måste också investera i kunskap om fotokemi och i utrustning som kan hantera ljusbaserade reaktioner. Om dessa steg tas, kan ett misslyckat försök från Cambridge växa sig till en av de överraskande praktiska innovationerna inom modern läkemedelskemi.