Genombrott mot cancer: ny metod avslöjar HPV-tumörer för immunförsvaret

HPV-cancer i svalg och mun blir ett växande hälsoproblem

Forskare i USA har nu rapporterat ett genombrott som kan förändra behandlingen av denna cancerform i grunden. Genom att stänga av en enda proteinbrytare i cancerceller lyckades de göra synnerligen envisa HPV-relaterade tumörer synliga för immunförsvaret igen — åtminstone hos möss.

Cancer i huvud-halsregionen kopplad till humant papillomvirus (HPV) ökar kraftigt, särskilt i länder som USA. Det rör sig typiskt om tumörer i svalget eller munhålan. Anmärkningsvärt nog drabbar dessa cancerformer inte bara äldre rökare, utan även relativt unga vuxna utan de klassiska riskfaktorerna.

HPV är mest känt som orsak till livmoderhalscancer, men vissa varianter kan också få celler i svalget och munnen att bli okontrollerade. En del av dessa tumörer visar sig vara överraskande svåra att behandla — även med modern immunterapi som så kallade checkpoint-hämmare, till exempel anti-PD-1-antikroppar.

Dessa tumörer beter sig som digital kamouflage: de finns där, men är fullständigt försvunna från immunförsvarets radar.

Så här försvinner HPV-tumörer från immunförsvarets synfält

Under normala förhållanden bär kroppens celler små proteinflaggor på sin yta — de så kallade MHC-I-molekylerna (major histocompatibility complex klass I). Dessa flaggor visar immunförsvaret vad som pågår inne i cellen. Om något går fel dyker avvikande proteinbitar upp på MHC-I, varefter T-celler röjer undan den sjuka cellen.

Hos en del HPV-positiva huvud-halstumörer saknas dessa MHC-I-flaggor nästan fullständigt. För immunförsvaret ser en sådan tumör därför misstänkt normal ut. Cytotoxiska T-lymfocyter (CD8+ T-celler) och naturliga mördarceller (NK-celler) passerar förbi utan att reagera. Immunterapi, som just ska aktivera dessa T-celler, har därmed inget att rikta sig mot.

Hur ett enda protein gör HPV-tumörer osynliga

Forskare från Henry Ford Health och Michigan State University har nu kartlagt exakt hur denna frånvaro av MHC-I uppstår. Deras resultat är publicerade i Proceedings of the National Academy of Sciences.

I centrum står ett protein vid namn MARCHF8. Detta protein fungerar som en slags intern städtjänst för vissa molekyler på cellytan. HPV-viruset verkar missbruka MARCHF8 till sin fördel.

• HPV kapar MARCHF8 i den infekterade cellen.
• MARCHF8 avlägsnar MHC-I-molekyler från cellytan.
• Nödsignalerna försvinner, och tumörcellerna märks inte längre.

Forskarna visade i laboratoriemodeller att genom att slå av MARCHF8 ökar mängden MHC-I på cancercellerna markant. Så snart MHC-I återvänder känner T-celler och NK-celler igen tumören som avvikande — och immunreaktionen sätts igång.

Genom att avlägsna MARCHF8 förvandlades tidigare omottagliga tumörer till aggressivt attackerade mål för immunförsvaret.

Hos möss med HPV-positiva tumörer, som tidigare inte reagerade på anti-PD-1-terapi, observerade forskarna att borttagandet av MARCHF8 kraftigt bromsade tumörtillväxten. Hos vissa djur stannade tumören till och med helt.

Från ”kall” till ”varm” tumör: immunceller strömmar till

I cancerforskningen talar man allt oftare om ”kalla” tumörer — cancerformer med nästan inga aktiva immunceller, som reagerar dåligt på immunterapi. Motsatsen är ”varma” tumörer, rika på T-celler och andra immunceller, som typiskt är mycket mer mottagliga för behandling.

Efter inaktiveringen av MARCHF8 såg forskarna en tydlig förändring mot en varm tumörprofil. I tumörens mikromiljö hos mössen skedde följande:

Särskilt den cytotoxiska aktiviteten — CD8+ T-cellernas förmåga att fysiskt eliminera cancerceller — steg markant. Kombinationen av MARCHF8-hämning med befintlig anti-PD-1-immunterapi resulterade i fullständig tumörfri överlevnad hos tre av nio behandlade möss.

Varför detta kan vara relevant för framtida behandlingar

Den nuvarande immunterapin fungerar endast hos en del av patienterna med huvud-halstumörer. Många människor får fortfarande främst tunga kombinationer av kirurgi, strålbehandling och kemoterapi — med betydande biverkningar som sväljsvårigheter, bestående heshet, smakförlust eller allvarlig trötthet.

Om denna nya ansats även fungerar hos människor kan en läkare i framtiden kanske först kunna hämma MARCHF8-aktiviteten. Därefter skulle patienten få standard immunterapi. En sådan tvåstegsstrategi kan potentiellt göra en tidigare omottaglig tumör känslig för befintliga medel.

Kärnan i strategin: bygg inte ännu kraftigare raketer — gör istället målet synligt på radarn igen.

Nästa steg: en MARCHF8-hämmare för patienter

Hittills har försöken uteslutande ägt rum i laboratorier och hos möss. Forskarna arbetar nu med att utveckla ett läkemedel som tillförlitligt kan hämma MARCHF8 hos människor. Ett sådant medel kommer sannolikt behöva kombineras med redan tillgänglig immunterapi.

Innan patienter kan märka något av detta återstår flera viktiga steg:

• Utveckling av en säker och selektiv MARCHF8-hämmare.
• Omfattande säkerhetstester i prekliniska modeller.
• Små inledande studier hos människor för att fastställa korrekt dosering och biverkningar.
• Större kliniska undersökningar, där den nya ansatsen jämförs med nuvarande standardbehandling.

Forskarna förväntar sig främst att se vinst hos människor med HPV-positiva huvud-halstumörer, som inte eller nästan inte reagerar på befintlig immunterapi. Det är just den gruppen som idag har mycket få effektiva alternativ.

Vad betyder detta för HPV-vaccination och förebyggande?

HPV-cancer i svalg och mun visar ännu en gång hur långtgående konsekvenserna av detta virus är. Vaccinationsprogram fokuserar ofta på livmoderhalscancer, men samma vaccin minskar också risken för HPV-relaterade huvud-halstumörer.

Även om den nya MARCHF8-ansatsen infrias sina löften förblir förebyggande en långt skonsam väg än behandling. För unga som ännu inte har blivit exponerade för HPV ger vaccination en tydlig möjlighet till riskreducering. För äldre med en befintlig tumör kan den beskrivna strategin däremot öppna för nya behandlingsmöjligheter.

Vad kan patienter förvänta sig av denna utveckling?

Den som idag får en diagnos med huvud-halstumör hör typiskt genast en hel behandlingsplan: operation, bestrålning, ibland kemoterapi eller immunterapi. MARCHF8-hämning kommer möjligen senare kunna ingå som en extra byggsten — inte som ersättning för befintliga behandlingar.

I praktiken kan det se ut så här:

• Patient med HPV-positiv tumör svarar dåligt på anti-PD-1-terapi.
• Läkaren testar om tumören uttrycker låg MHC-I.
• Vid en låg MHC-I-profil kan en MARCHF8-hämmare i framtiden övervägas.
• När tumören därefter innehåller fler immunceller och MHC-I stiger kan immunterapi prövas igen.

Det finns fortfarande öppna frågor: Hur många biverkningar ger riktad hämning av MARCHF8 i frisk vävnad? Hur länge ska ett sådant medel användas? Och kommer tumören med tiden inte hitta en annan väg för att undkomma immunförsvaret?

Ändå ser många onkologer en klar trend. Allt fler nya behandlingar riktar sig mot kommunikationen mellan tumör och immunförsvar. Istället för att uteslutande attackera själva cancercellen försöker forskarna omskriva hela samtalet i tumörmiljön. MARCHF8:s roll i HPV-tumörer passar exakt in i detta föränderliga sätt att tänka kring cancerbehandling.