Genombrott mot HPV-cancer – nytt immunterapi-mål hittades

HPV-relaterad huvud- och halscancer – en tyst ökning av antalet fall

Cancer i munhålan och svalget orsakad av humant papillomvirusinfektion (HPV) utgör en allt större andel av samtliga fall inom öron-näsa-hals-onkologi. I USA har antalet sådana diagnoser stigit till en nivå som läkare nu beskriver som närmast epidemisk.

Tidigare förknippade man denna typ av cancer främst med rökning och alkohol. Den nya patientgruppen består ofta av människor i medelåldern utan några som helst kända riskfaktorer. För många av dem räcker inte standardbehandlingen – operation, strålbehandling, kemoterapi och till och med modern immunterapi – till.

Varför är vissa tumörer nästan osynliga för immunsystemet

Immunförsvaret känner igen sjuka celler via speciella molekyler på cellytan, de så kallade MHC-I-komplexen. De fungerar som molekylära ”registreringsskyltar” som visar omvärlden vad som pågår inne i cellen.

Vid HPV-relaterad huvud- och halscancer förlorar många tumörer nästan fullständigt dessa molekyler. Resultatet blir att CD8+ T-lymfocyter och NK-celler – som normalt patrullerar kroppen och avlägsnar misstänkta celler – passerar förbi tumören som om ingenting har hänt.

Utan MHC-I på ytan blir cancercellerna en sorts osynlig inkräktare för immunsystemet. Immunaktiva läkemedel har helt enkelt inget mål att rikta sig mot.

Checkpoint-hämmare som anti-PD-1-antikroppar kan väcka T-lymfocyter ur dvala. Men om dessa lymfocyter inte kan se målet förlorar hela behandlingen sin verkan. Fram till nu har forskarna saknat en komplett bild av varför just HPV-relaterade tumörer så effektivt döljer sina molekylära larmsignaler.

MARCHF8 – proteinet som hjälper cancern att gömma sig

I en artikel publicerad i tidskriften Proceedings of the National Academy of Sciences pekar ett internationellt team lett av mikrobiologen och immunologen Dohun Pyeon på boven: proteinet MARCHF8.

HPV-viruset tar över kontrollen av denna molekyl och vänder den mot sin värd. MARCHF8 reglerar normalt mängden av olika proteiner på cellytan. Under HPV:s inflytande blir det ”omprogrammerat” till att specifikt avlägsna MHC-I från cellmembranen.

Effekten är dramatisk: ytan av cancercellen töms nästan fullständigt på de signaler som annars skulle locka till sig T-lymfocyter. Tumören antar karaktärsdragen hos en så kallad ”kall” cancerform – med ringa infiltration av immunceller och resistens mot de flesta immunoterapeutiska strategier.

Vad händer när MARCHF8 stängs av

Forskarna gick ett steg längre och avlägsnade med hjälp av genetiska metoder MARCHF8 i en musmodell med resistenta HPV-relaterade tumörer. Plötsligt började de ”osynliga” cancercellerna igen att presentera MHC-I på sin yta.

Efter att MARCHF8 tystades satte musernas immunsystem igång en intensiv attack mot tumörer som tidigare förblev praktiskt taget orörda trots behandling.

I många fall bromsade tumörtillväxten markant, och hos en del av djuren kunde inte längre någon utvecklad förändring påvisas. Detta tyder på att själva återställandet av MHC-I är tillräckligt för att återskapa kroppens förmåga att känna igen och eliminera cancerceller.

Så här förändras tumörens mikromiljö efter blockad av MARCHF8

Forskarna analyserade grundligt vad som händer i tumörens omgivning efter manipulation av MARCHF8. Det visade sig att tumörens mikroskopiska bild förändras mycket tydligt.

• Ett stort antal CD8+ T-lymfocyter – ”frontlinjens soldater” ansvariga för att förstöra cancerceller – strömmar in i tumören.
• Antalet NK-celler, som attackerar celler utan korrekta vävnadsförenlighetssignaler, stiger markant.
• Närvaron av makrofager, som fungerar som ”städare” och regulatorer av inflammation, ökar.
• Andelen celler med en immunhämmande verkan minskar.

Medförfattaren Mohamed Khalil beskriver denna process som en kraftig aktivering och tillströmning av aktiva immunceller till tumörområdet. Det är just denna bild som ligger till grund för skillnaden mellan ”kalla” och ”varma” tumörer. De sistnämnda är långt mer mottagliga för immunterapi eftersom de har ett rikt ”landskap” av immunceller i sin närhet.

Kombination med anti-PD-1-immunterapi – lovande resultat hos möss

De mest intressanta resultaten framkom när teamet kombinerade blockaden av MARCHF8 med anti-PD-1-behandling. I en musmodell med cancer som var resistent mot enbart anti-PD-1 förändrade tillägget av MARCHF8-blockaden sjukdomsbilden markant.

Tre av nio möss uppnådde fullständig remission, alltså ingen synlig tumör. Hos de övriga djuren bromsade tumörutvecklingen betydligt. Immunologiska analyser visade en kraftig ökning av den cytotoxiska aktiviteten hos CD8+ T-lymfocyter och NK-celler, vilket bekräftar att attackmekanismen aktiverades effektivt.

Kombinationen av MARCHF8-blockad och anti-PD-1 förvandlar tumören från immunologiskt likgiltig till intensivt infiltrerad och sårbar för lymfocyternas attack.

Enligt Qing-Sheng Mi, som leder immunologiprogrammet vid Henry Ford Cancer Institute, visar dessa observationer inte bara att tillvägagångssättet fungerar, utan avslöjar också den precisa mekanismen bakom ”omprogrammeringen” av kommunikationen mellan immunsystemet och cancersvulsten.

Vad detta kan betyda för framtida patienter

Teamets nästa steg är tydligt definierat: det ska utvecklas ett läkemedel som kan blockera MARCHF8 i mänskliga celler – helst ett som kan kombineras med befintliga immunologiska behandlingar.

Det potentiella preparatet behöver inte i sig förstöra tumören. Dess uppgift skulle vara att återställa immunsystemets förmåga att känna igen fienden, vilket öppnar vägen för redan existerande läkemedel som anti-PD-1-antikroppar och andra checkpoint-hämmare.

Målgruppen för en sådan behandling skulle främst vara patienter hos vilka standardmetoderna har slagit fel – personer med HPV-beroende tumörer som inte reagerar på strålbehandling, klassisk kemoterapi eller enbart PD-1-hämmare.

HPV, vaccination och förebyggande – det bredare sammanhanget

Även om de beskrivna studierna fokuserar på behandling av framskriden cancer är det svårt att bortse från det bredare förebyggande sammanhanget. HPV är inte bara ansvarigt för livmoderhalscancer utan också för en del cancerfall i ändtarmen, penis samt huvud och hals.

Vaccination mot HPV rekommenderas till både flickor och pojkar och kan markant minska risken för att utveckla dessa cancerformer senare i livet. För personer som redan är smittade botar vaccinet inte den befintliga infektionen, men en bredare immunisering i befolkningen kommer med tiden att minska antalet nya cancerfall.

Samtidigt växer betydelsen av regelbundna tandläkar- och öron-näsa-hals-kontroller. Ihållande heshet, sväljningsbesvär, knölar på halsen eller förändringar i munhålan som inte läker under flera veckor kräver snabb läkarundersökning. Huvud- och halscancer som upptäcks tidigt ger långt större chanser för bot och en mindre invalidiserande behandling.

Vad man bör hålla utkik efter de kommande åren

Om arbetet med MARCHF8-hämmare når fram till kliniska försök kan vi förvänta oss nya läkemedelskombinationer för cancerpatienter. Det kommer sannolikt att handla om kombinationsbehandlingar där MARCHF8-blockaden blir ett element i ett större pussel – tillsammans med immunterapi, strålbehandling eller kirurgi.

I praktiken kommer det för både patienter och läkare att finnas centrala frågor: hur MARCHF8 blockeras säkert utan att störa frisk vävnads funktion; vilka patienter som kommer att ha störst nytta av behandlingen; och hur immunresponsen övervakas för att maximera effektiviteten och minimera biverkningarna.

Idén om att ”dra av osynlighetskappan” från tumören passar in i en växande trend inom onkologin där man i stället för att uteslutande förstöra cancerceller i allt högre grad satsar på att aktivera kroppens eget precisa försvarssystem. Om dessa resultat från djurmodeller framgångsrikt kan överföras till behandling av människor kan patienter med HPV-relaterad huvud- och halscancer få en verklig och ny chans till effektiv behandling i situationer som idag verkar hopplösa.