En enkel injektion får immunceller att attackera cancer

En enda injektion förvandlar immunförsvaret till ett vapen mot cancer

Amerikanska genetiker har presenterat en behandling som med bara en spruta omvandlar kroppens eget immunförsvar till ett precisionsvapen mot cancerceller.

Hittills fungerar metoden endast på möss, men resultaten imponerar även på erfarna cancerläkare. Forskarna menar att om teknologin kan överföras till människor, kan behandlingen av många cancerformer bli snabbare, billigare och tillgänglig inte bara på ett fåtal specialiserade centra, utan också på vanliga regionsjukhus.

Nästa generations CAR-T-terapi: kroppen blir sin egen fabrik

Under flera år har CAR-T-terapi betraktats som en av de mest lovande metoderna för behandling av blodcancer. Läkare tar ut patientens T-lymfocyter, modifierar dem genetiskt i ett speciallaboratorium och ger tillbaka dem. Dessa ”omprogrammerade” celler kan känna igen och bekämpa cancerceller med anmärkningsvärd precision.

Problemet är att hela processen är både extremt dyr och tidskrävande. I USA kostar behandlingen av en patient upp till 400–500 000 dollar, och det går veckor från blodprovstagning till att de färdiga cellerna är klara att användas. Dessutom måste patienten genomgå förberedande kemoterapi, och behandlingen erbjuds endast på en handfull högt specialiserade centra.

Justin Eyquems forskargrupp från University of California i San Francisco har valt en helt annan strategi. I stället för att ta bort immuncellerna från kroppen omprogrammeras de direkt invändigt med hjälp av en injektion som innehåller två särskilt utformade molekyler.

Musens organism fungerade i praktiken som sin egen fabrik för avancerad CAR-T-terapi – helt utan uttag av celler och utan arbete i dyra laboratorier.

Så fungerar den ”tvåmolekylära” injektionen

Den nya tekniken kombinerar två banbrytande teknologier: genredigering med CRISPR-Cas9 och det klassiska CAR-receptorkonceptet. Alltihop levereras till blodomloppet i form av en intravenös behandling.

• Den första molekylen bär CRISPR-Cas9-maskineriet. Den är utformad för att känna igen och rikta in sig på T-lymfocyter i blodet. När den tränger in i cellen aktiverar den en precis ”klippning” på ett bestämt ställe i genomet.
• Den andra molekylen levererar det genetiska materialet med instruktioner för att bygga en CAR-receptor som är programmerad att känna igen cancerceller.

I praktiken går det till så här: CRISPR förbereder den ideala platsen i T-lymfocytens DNA, och den levererade CAR-genen ”sätts in” exakt där forskarna har planerat. Immuncellen får en ny funktion och börjar jaga cancerceller.

Leukemi försvinner hos möss på under två veckor

När forskarna testade behandlingen på möss med leukemi överraskade resultaten även dem själva. Enligt UCSF var en enda terapeutisk dos tillräcklig för att nästan alla djur var helt fria från påvisbara tecken på sjukdom inom under två veckor.

Den nya metoden klarade sig inte bara bra mot leukemi. Den träffade också effektivt plasmacytom, en annan allvarlig form av blodcancer. Det är en viktig signal om att denna strategi potentiellt kan verka mot mer än en typ av blodsjukdom.

Första lovande tecken på verkan mot solida tumörer

Den verkliga överraskningen kom dock vid resultat mot en mer sällsynt, men svår cancerform – sarkom, alltså tumörer utgående från mjukdelar eller ben. Klassisk CAR-T-terapi fungerar normalt inte mot dem, eftersom solida tumörer har starka försvarsmekanismer som blockerar immuncellerna.

Med den nya behandlingen observerade forskarna en minskning i storleken av sådana tumörer hos möss. I vissa organ utgjorde de CAR-T-celler som hade uppstått i själva organismen upp till 40 procent av alla immunsystemets celler. Det visar att kroppen själv kan producera en ganska betydande ”armé” av modifierade lymfocyter utan laboratoriets hjälp.

Precist ingrepp i DNA ska begränsa biverkningar

I de nuvarande CAR-T-terapierna sätts genen för den cancerbekämpande receptorn in slumpmässigt i cellernas genom. Statistiskt sett går det oftast bra, men i sällsynta fall kan det utlösa okontrollerade celldelningar och leda till en ny, sekundär cancersjukdom.

Den nya metoden är utformad för att eliminera denna svaghet. Tack vare CRISPR-Cas9 sker integrationen av CAR-genen på en noggrant planerad plats i genomet. Forskarna väljer denna plats så att den är nödvändig för T-lymfocytens funktion, men samtidigt säker med avseende på risken för cancerutveckling.

Genom att exakt sätta in CAR-genen på en noga utvald plats i genomet siktar man på att bringa risken för slumpmässiga mutationer som leder till ny cancer nära noll.

Märkbart nog uppförde sig de celler som modifierades direkt i organismen – som Eyquem understryker – till och med bättre än dem som framställs i laboratoriet. Det kan bero på att de aldrig togs bort från kroppen, aldrig hamnade i artificiella odlingsförhållanden och aldrig genomgick veckors manipulation.

Hopp för mindre sjukhus och lägre behandlingskostnader

Beskrivningen av forskningen offentliggjordes i den ansedda tidskriften Nature den 18 mars. I projektet deltog forskare från UCSF, Gladstone Institutes, Duke University och Innovative Genomics Institute – som är medgrundat av Jennifer Doudna, nobelpristagare för hennes arbete med CRISPR.

Teamet har redan grundat företaget Azalea Therapeutics, som har i uppgift att föra teknologin fram till kliniska prövningar på människor. Detta är bara början på en lång resa: forskarna har årtionden av säkerhetstester och effektivitetsstudier framför sig över olika patientgrupper.

Om resultaten från djurmodellerna bara delvis bekräftas hos människor kan de praktiska konsekvenserna bli mycket betydelsefulla:

Eyquem bedömer att en förenkling av hela proceduren till en enda injektion skulle kunna öppna dörrarna för en bredare användning. I stället för att skicka patienter till en handfull specialcentra i landet skulle vissa behandlingar kunna bli tillgängliga närmare patientens eget hem.

Vad är egentligen CAR-T-terapi och CRISPR?

För många patienter låter förkortningarna CAR-T och CRISPR som något från en science fiction-film. I verkligheten beskriver de mycket konkreta verktyg.

• CAR-T är en behandling där T-lymfocyter utrustas med en artificiell receptor (CAR) som känner igen ett bestämt ”märke” på ytan av cancercellen. När immuncellen stöter på detta märke sätter den igång ett angrepp.
• CRISPR-Cas9 är precisa ”saxar” för DNA. De gör det möjligt att klippa i det genetiska materialet på ett bestämt ställe och sätta in en ny bit eller ta bort något. Nobelpriset har tilldelats för utvecklingen av denna teknologi.

Den nya behandlingen kombinerar alltså båda koncepten: CRISPR ”öppnar” DNA på rätt punkt, och CAR-genen glider på plats som bitar i ett välpassande pussel.

Vägen till patienten blir lång

Trots de imponerande data från musforskningen finns det goda skäl till försiktighet. Den mänskliga organismen är mycket mer komplex, och doser som är säkra hos djur är långt ifrån garanterade att fungera hos människor. Immunsystemet kan reagera på själva de terapeutiska molekylerna och inte bara på cancern.

För hälsomyndigheter som FDA kommer detaljerade data om biverkningar att vara avgörande. Dagens CAR-T-terapier kan utlösa kraftiga inflammationsreaktioner och neurologiska symtom som kräver noggrann övervakning av patienten. Den nya metoden måste bevisa att den kan kontrolleras minst lika bra.

I bakgrunden reser sig också frågan om implementeringskostnader. Själva injektionen är kanske enkel, men produktionen av molekyler med CRISPR och CAR-genen kommer fortfarande att kräva avancerad teknologi. Slutpriset beror på produktionsskalan och på hur snabbt bioteknikföretag lyckas minska utgifterna.

Vad kan denna teknologi betyda för framtidens patienter?

Sett ur en patients perspektiv är den mest spännande utsikten att aggressiv blodcancer eller vissa solida tumörer i framtiden kanske kan behandlas med en eller få injektioner, varefter kroppens eget immunförsvar sköter resten. Ju kortare tid som går från diagnos till effektiv behandling, desto större är chansen att stoppa sjukdomen innan den hinner sprida sig till flera organ.

Om konceptet visar sig fullständigt hållbart kommer samma princip potentiellt att kunna tillämpas utanför cancerbehandlingen – till exempel vid autoimmuna sjukdomar, där målet skulle vara att ”lära om” immunsystemet att sluta angripa kroppens egna vävnader. Än så länge är det ett teoretiskt scenario, men forskarna tänker redan idag på de nästa möjliga användningsområdena.