Ny injektion väcker kroppens egna försvar mot cancer

Från skräddarsydd behandling till en enda riktad injektion

Tänk dig att en enstaka spruta kan omprogrammera ditt immunförsvar inifrån och omvandla det till en cancerdödande maskin. Det är exakt vad forskare nu arbetar med att göra till verklighet. Där läkare idag spenderar veckor på komplicerade laboratorieprocesser, pekar nya rön på att en enda stick kanske räcker.

Behandlingen bygger vidare på det som kallas CAR-T-terapi – en form av immunterapi som redan används mot vissa typer av blodcancer. Normalt tas T-celler, det vill säga specialiserade vita blodkroppar, ut ur patientens blod. I laboratoriet utrustas cellerna med en extra receptor kallad CAR (chimeric antigen receptor), som gör dem kapabla att känna igen och attackera cancerceller. Därefter förs de modifierade cellerna tillbaka in i kroppen via dropp.

Denna metod räddar liv, men har allvarliga nackdelar. Produktionen tar ofta veckor, kräver ultraspecialiserade sterila anläggningar och kostar i USA typiskt mellan 400 000 och 500 000 dollar per patient. Endast stora cancercentrum har kapacitet att erbjuda den. Därtill kommer en förberedande cellgiftskur för att skapa plats i benmärgen.

Så omprogrammerar den nya terapin immunförsvaret direkt från blodomloppet

Forskargruppen ledd av Justin Eyquem från University of California i San Francisco (UCSF) har valt ett radikalt annorlunda tillvägagångssätt. Istället för att ta ut celler, ändra dem och sätta tillbaka dem, vill forskarna omvandla själva kroppen till en levande fabrik.

Den experimentella metoden använder två typer av partiklar som tillförs blodomloppet via dropp:

• en partikel med CRISPR-Cas9-systemet, som precist klipper och sätter in i T-cellernas DNA
• en partikel med det DNA-segment som kodar för CAR-receptorn

Partiklarna söker specifikt efter T-celler i kroppen. Där levererar de CRISPR-systemet, som skär ett exakt snitt på ett förutbestämt ställe i genomet. CAR-DNA:t sätts därefter in exakt i detta snitt. T-cellen omvandlas därmed på plats till en CAR-T-cell – helt utan användning av laboratorium.

Detta tillvägagångssätt gör kroppen själv till produktionsplattformen: patienten blir sin egen medicinfabrik.

Enligt forskarna ger den precisa placeringen av CAR-genen en extra säkerhetsvinst. Vid traditionella tekniker hamnar genen på ett mer eller mindre slumpmässigt ställe i DNA:t. I mycket sällsynta fall kan det aktivera en vilande cancergen och därmed utlösa en ny cancerform. Genom att alltid använda samma, säkra del av genomet hoppas forskarna kunna eliminera denna risk nästan fullständigt.

Tumörer försvann inom två veckor hos nästan alla möss

Resultaten från djurförsöken har skapat stor uppmärksamhet i forskningsmiljön. I en publikation i den vetenskapliga tidskriften Nature beskriver teamen från UCSF och samarbetande institut att en enda tillförsel av de två partiklarna var tillräcklig för att alla mätbara spår av leukemi försvann hos i stort sett alla behandlade möss – och det inom bara två veckor.

Tillvägagångssättet visade sig inte bara effektivt mot denna form av blodcancer. Samma strategi gav också starka resultat mot multipelt myelom, en annan allvarlig blodcancer. Ännu mer anmärkningsvärt var att metoden även hade effekt på en solid tumörtyp: sarkom.

Solida tumörer betraktas normalt som den stora akilleshälen inom CAR-T-terapi. Ändå visade musdata nu tydlig tumörkrympning just där.

I vissa organ bestod upp till fyrtio procent av alla närvarande immunförsvarsceller av CAR-T-celler skapade inne i kroppen. Det pekar på en kraftfull och långvarig effekt av den genetiska omprogrammeringen.

Varför solida tumörer är så svåra att bekämpa

CAR-T-behandlingar är hittills primärt godkända för blodcancer, inklusive vissa former av leukemi och lymfcancer. Solida tumörer – tänk bröst-, lung- eller tarmcancer – är mycket bättre på att hålla immunförsvaret på avstånd. De bygger upp ett slags skyddande mikromiljö med hämmande signalsubstanser och barriärer mot immunförsvarsceller.

Därtill kommer att solida tumörers struktur är långt mer komplex. T-celler måste bana sig väg genom tät vävnad, och tumörcellerna är ofta sinsemellan olika. En typ av CAR-receptor är därför inte alltid tillräcklig för att känna igen dem alla.

Att en musmodell av sarkom ändå reagerade på denna inre CAR-T-fabrik, ger många forskare något att fundera över. Det är möjligt att den kontinuerliga produktionen av nya modifierade T-celler hjälper till att bryta igenom sådana tumörers försvarslinjer.

Färre specialiserade centrum, mer behandling närmare hemmet?

Om teknologin visar sig lika kraftfull och säker hos människor som hos möss, kan det få stora konsekvenser för det sätt sjukhus behandlar cancer på. Hoppet är att ett dropp med de genetiska partiklarna på sikt kan ersätta en stor del av den komplicerade kedjan med laboratorier, transport och långvariga inläggningar.

Eyquem skisserar en framtid där inte bara akademiska cancercentrum, utan även regionala sjukhus kan erbjuda denna terapi. Mindre infrastruktur, kortare väntetider och lägre priser skulle markant sänka tröskeln för denna form av personaliserad immunterapi.

Från mus till människa: en lång väg med stränga kontroller

Teknologin befinner sig fortfarande i sitt tidiga skede. Studien som offentliggjordes i mitten av mars är resultatet av ett samarbete mellan UCSF, Gladstone Institutes, Duke University och Innovative Genomics Institute – delvis grundat av CRISPR-pionjär och Nobelpristagare Jennifer Doudna. Forskarna har redan etablerat företaget Azalea Therapeutics för att förbereda vägen mot kliniska försök på människor.

Innan patienter kan få denna injektion på ett sjukhus måste terapin igenom en rad strikta faser. I de tidiga kliniska studierna fokuserar forskarna primärt på säkerhet: vilken dos tål människor, vilka biverkningar uppstår, och hur länge förblir de modifierade cellerna aktiva?

Först i senare faser jämförs den nya behandlingen med befintliga metoder. Klarar det nya tillvägagångssättet sig minst lika bra som klassisk CAR-T? Är risken för återfall mindre? Och hur stabil är den genetiska förändringen på längre sikt?

Risker och frågor som ännu inte besvarats

Varje teknik som förändrar DNA i mänskliga celler kräver den allra största försiktighet. Den riktade användningen av CRISPR-Cas9 begränsar felmöjligheter, men inget system är fullständigt felfritt. Forskarna måste kartlägga exakt om det uppstår oavsiktliga DNA-förändringar som kanske först ger problem efter många år.

Dessutom uppstår frågan om hur kroppen reagerar på upprepad tillförsel. Utvecklar patienter antikroppar mot de använda partiklarna eller mot delar av själva CRISPR-systemet? I så fall kan en andra eller tredje behandling fungera sämre eller framkalla fler biverkningar.

Reglerande myndigheter som det europeiska EMA eller det amerikanska FDA kommer dessutom att se närmare på etiska och praktiska aspekter. Vem är berättigad till behandlingen? Vilka kontroller är nödvändiga efter avslutat förlopp? Och hur undviker man att löftet om lägre kostnader slutar i höga priser drivna av patent och marknadskrafter?

Vad cancerpatienter och anhöriga kan använda denna kunskap till nu

För människor som idag lever med cancer förändrar denna forskning tills vidare inget vad gäller tillgängliga behandlingsmöjligheter. De nuvarande godkända CAR-T-terapierna är fortfarande det viktigaste alternativet när standardcellgifter och immunterapi inte räcker till mot vissa blodcancerformer.

Musstudien ger ändå en glimt av vad framtiden kan bära med sig. Den som nu genomgår ett behandlingsförlopp kan diskutera med sin onkolog om det på det egna sjukhuset eller på ett universitetssjukhus pågår försök med nya former av immunterapi. Tillträdeskraven är ofta strikta, men för en del patienter utgör de en reell extra möjlighet.

För den breda allmänheten väcker sådana genetiska tekniker naturligt frågor om begrepp som CRISPR och CAR-T. CRISPR fungerar grovt sagt som en molekylär sax: ett stycke RNA guidar Cas9-proteinet fram till en bestämd DNA-sekvens där Cas9 klipper. Därefter sätter forskarna via naturliga reparationsmekanismer in nytt genetiskt material i öppningen. CAR-T-celler utrustas på det sättet med en sorts antenn på ytan som likt en precis strålkastare hittar och identifierar cancerceller.

Om denna nya, inre variant av CAR-T fortsätter att bevisa sitt värde kan det göra språnget till mer komplexa cancerformer – som de utbredda solida tumörerna – mycket kortare. De kommande åren kommer att visa om de spektakulära resultaten från musförsöken håller när det är riktiga patienter som behandlas.