Läkare skapar immunceller inuti kroppen – cancergenombrott

En enkel injektion kan revolutionera cancerbehandlingen

För första gången har forskare lyckats omvandla människans immunförsvar direkt inuti kroppen till en precisionsstyrd cancerbekämpande maskin. Istället för dyra och tidskrävande skräddarsydda behandlingar på specialiserade anläggningar har vetenskapsmän testat en enda injektion som förvandlar vanliga immunceller till kraftfulla cancerdödare. Resultaten från djurförsök är anmärkningsvärda och kan fundamentalt förändra vårt synsätt på cancerterapi.

Varför nuvarande CAR-T-behandling är så dyr och långsam

Immunterapi med så kallade CAR-T-celler har i åratal varit en livlina för särskilda former av blodcancer. Metoden innebär att man tar ut T-celler – en typ av vita blodkroppar – från patientens blod, genetiskt modifierar dem i ett specialiserat laboratorium och därefter ger tillbaka dem via dropp.

Dessa modifierade celler bär en konstgjord receptor, CAR:en, som fungerar som en antenn vilken söker upp cancerceller och förstör dem. Vid vissa former av leukemi och lymfom ger detta långvarig remission hos patienter som inte har andra alternativ kvar.

Men baksidan är omfattande:

• Varje enskild patient kräver sin helt egen produktionslinje
• Behandlingen kostar mellan 400 000 och 500 000 dollar
• Hela förloppet tar veckor, medan många patienter inte har den tiden
• Patienter måste ofta först genomgå tuff kemoterapi för att skapa utrymme i benmärgen

Det höga priset, den komplicerade logistiken och den begränsade produktionskapaciteten innebär att många patienter världen över inte hinner komma i fråga för CAR-T-behandling i tid.

Läkare och forskare söker därför intensivt efter sätt att göra denna typ av behandling enklare, snabbare och billigare – utan att effekten går förlorad.

Ny strategi: cancerdödande celler byggs direkt i kroppen

Ett forskarteam från University of California i San Francisco menar nu att ha hittat ett alternativ. Istället för att ta ut T-celler ur kroppen och ombygga dem på en fabrik skickar de det genetiska ”verktygssatsen” direkt ut i blodet.

Deras metod bygger på en tvådelad injektion:

• Den första komponenten innehåller CRISPR-Cas9, den välkända molekylära saxen som kan justera gener med stor precision. Denna last är förpackad så att den specifikt söker upp T-celler i blodomloppet.
• Den andra komponenten introducerar det nya DNA-stycket som utgör ritningen till CAR-receptorn. Detta DNA är designat för att sättas in på en noggrant utvald plats i T-cellernas arvsmassa – på en sorts på-av-knapp som endast är aktiv i dessa immunceller.

Partiklarna är dessutom konstruerade så att immunsystemet knappt röjer undan dem, vilket innebär att de faktiskt når fram till sina målceller. För första gången lyckades forskarna integrera en relativt lång DNA-kod på en specifik plats i mänskliga T-celler – utan att avlägsna cellerna från kroppen.

Eftersom man inte kan utföra kvalitetskontroll inne i kroppen som på en fabrik måste metoden vara extremt målriktad, så att andra celltyper inte av misstag blir modifierade.

Denna precision är avgörande. Okontrollerade eller felaktigt modifierade celler kan orsaka allvarliga biverkningar som sträcker sig från autoimmuna reaktioner till oönskad celldelning.

Spektakulära resultat hos möss – även vid fasta tumörer

Den nya metoden är hittills endast testad på möss med ett delvis mänskligt immunförsvar. Trots detta tecknar resultaten en anmärkningsvärd bild. Forskarna behandlade djur med:

• Aggressiva former av leukemi
• Multipelt myelom (cancer i plasmaceller i benmärgen)
• En fast sarkomtumör – en typ av tumör som normalt är mycket motståndskraftig mot CAR-T-behandling

Efter en enda injektion med den tvådelade blandningen registrerade forskarna inom två veckor inga spår av mätbar cancer hos nästan alla djuren. I vissa organ omvandlades upp till 40 procent av de närvarande T-cellerna till nya CAR-T-celler.

Dessa nyutvecklade celler riktade sig inte bara mot blodcancer utan förmådde också attackera sarkomtumören – trots att denna typ av solida tumörer normalt avvisar CAR-T-behandlingar.

Forskarna rapporterar att de i kroppen genererade cellerna i vissa försök till och med klarade sig bättre än jämförbara CAR-T-celler framställda i laboratorium.

De föreslår att detta beror på att T-cellerna förblir i sin naturliga miljö genom hela processen. På en fabrik blir celler ibland utmattade av odlingsförfarandena, medan de inne i kroppen bättre bevarar sin ”vitalitet”.

Från mus till människa: möjligheter och obesvarade frågor

Innan patienter kan dra nytta av detta finns det en lång väg att gå. Musmodeller förutsäger långtifrån alltid vad som händer hos människor – särskilt vid komplexa behandlingar med genetisk modifiering. Kliniska studier måste klargöra:

• Hur säker tekniken är på lång sikt
• Om DNA:t uteslutande hamnar i T-celler
• Hur länge de modifierade cellerna förblir aktiva
• Om dos och sammansättning måste anpassas till den enskilda patienten

De involverade forskarna har redan grundat ett företag, Azalea Therapeutics, för att påskynda övergången till klinisk utveckling. Förhoppningen är att behandlingen i slutändan kan reduceras till en relativt standardiserad injektion som kan användas på långt fler sjukhus.

Om tekniken låter sig överföras till människor kan väntetider minska, kostnader reduceras markant och även regionala sjukhus kommer att kunna erbjuda avancerad immunterapi.

Vad detta kan betyda för hälsoutgifterna

Priset på nuvarande CAR-T-behandling lägger ett tungt tryck på hälsobudgetar. Försäkringsbolag och sjukhus kämpar med frågan om vem som får dessa behandlingar och på vilka villkor. En injicerbar invändig variant kan förändra hela den ekonomiska ekvationen.

Om läkare till slut kan arbeta med en generisk formulering istället för att framställa en skräddarsydd produkt per patient blir uppskalning långt enklare. Det öppnar dörren till användning i länder där det nuvarande priset är fullständigt otillgängligt.

Risker och etiska frågor vid genetisk modifiering i kroppen

Idén om att använda CRISPR direkt inne i människokroppen för att justera immunceller väcker förståeligt nog oro. Felaktiga eller oavsiktliga förändringar – så kallade off-target-effekter – kan på sikt orsaka cancer eller autoimmuna sjukdomar.

Dessutom uppstår frågor som:

• Hur läkare kan ångra behandlingen om något går fel
• Om långvarigt aktiva CAR-T-celler kan attackera frisk vävnad
• Hur patienter kan ge fullt informerat samtycke vid så komplex teknologi
• Hur länge de genetiska förändringarna består

Myndigheterna kommer sannolikt att kräva att tekniken förblir extremt riktad mot T-celler, att det inbyggda DNA:t inte vandrar till könsceller och att risken för varaktig skada minimeras. Det kräver betydande ytterligare forskning – även på lång sikt.

Vad är CAR-T-celler och CRISPR egentligen?

CAR-T förklarat i vardagligt språk

En T-cell är en sorts vakt i immunförsvaret. I CAR-T-terapi får denna vakt ett extra kännetecken: CAR-receptorn. Det kännetecknet känner igen en bestämd egenskap på ytan av cancerceller – till exempel ett specifikt protein. Så fort T-cellen registrerar detta protein aktiverar den sin attackmaskin och tar bort den sjuka cellen.

Eftersom detta kännetecken är mycket specifikt riktar sig attacken främst mot celler som bär målproteinet. Det ger en kraftfull effekt men innebär också att behandlingen typiskt är designad för en ganska avgränsad cancertyp.

CRISPR-Cas9 kortfattat

CRISPR-Cas9 fungerar som ett sök-och-förstör-system för DNA. En bit guide-RNA leder Cas9-proteinet till en bestämd DNA-kod. Här klipper Cas9 över DNA:t. På denna plats kan forskare därefter sätta in ett nytt stycke genetisk information – till exempel koden till en CAR-receptor.

I den nya forskningen kombinerar vetenskapsmännen dessa två teknologier: CRISPR sörjer för det precisa klipparbetet i T-cellerna, medan det insatta DNA:t gör att cellerna omvandlas till CAR-T-celler som kan känna igen och attackera cancerceller.

Vad detta på sikt kan betyda för patienter

Om denna strategi visar sig vara säker hos människor kommer ett brett spektrum av patienter potentiellt att kunna komma i fråga. Tänk på människor med återkommande leukemi eller multipelt myelom som idag står på väntelistor, eller patienter i länder utan tillgång till dyra cellterapier.

Forskningen öppnar också möjlighet för kombinationer med andra behandlingar, såsom checkpoint-hämmare eller målinriktade läkemedel. Läkare skulle därmed kunna betjäna flera knappar på en gång: aktivera immunförsvaret, lossa bromsen och attackera tumören från flera vinklar.

För tillfället förblir det lovande musdata, men konceptet om invändig immunreparation sätter tydligt fantasin i rörelse hos läkare, patienter och beslutsfattare. De kommande åren kommer att visa om detta laboratoriegenombrott också håller i klinisk praktik.