Läkare skapar immunceller inne i kroppen – genombrott mot cancer

En enkel injektion kan förvandla kroppens egna försvarsceller till cancerdödare

För första gången har forskare lyckats bygga om det mänskliga immunförsvaret inne i själva kroppen till en riktad cancermaskin. Istället för dyra, veckolånga skräddarsydda behandlingar i specialiserade laboratorier testade vetenskapsmän en simpel injektion som förvandlar vanliga försvarsceller till kraftfulla cancerdödare. Resultaten hos försöksdjur är anmärkningsvärda och kan i grunden förändra synen på cancerterapi.

Varför den nuvarande CAR-T-behandlingen är så dyr och tidskrävande

Immunterapi med så kallade CAR-T-celler har i åratal betraktats som en livlina för vissa former av blodcancer. Metoden går ut på att ta ut T-celler — en typ av vita blodkroppar — från patientens blod, genetiskt modifiera dem i ett speciallaboratorium och sedan återföra dem via dropp.

Dessa modifierade celler bär en konstgjord receptor, CAR:en, som fungerar som en antenn vilken söker sig mot cancerceller och förstör dem. Vid vissa former av leukemi och lymfom ger behandlingen långvarig remission hos patienter som inte hade andra alternativ kvar.

Men baksidan är betydande:

• Varje enskild patient kräver sin helt egen produktionslinje
• Behandlingen kostar omkring 400 000 till 500 000 dollar
• Hela förloppet tar veckor, medan många patienter inte har den tiden
• Patienter måste ofta genomgå hård kemoterapi först för att frigöra plats i benmärgen

Det höga priset, komplicerad logistik och begränsad produktionskapacitet betyder att många patienter världen över inte hinner komma i fråga för CAR-T-behandling i tid.

Läkare och forskare söker därför intensivt efter sätt att göra denna typ av behandling enklare, snabbare och mer överkomlig — utan att förlora den terapeutiska effekten.

Ny ansats: cancerdödande celler byggs inne i kroppen

Ett forskarlag från University of California i San Francisco tror sig nu ha hittat ett alternativ. Istället för att ta ut T-celler ur kroppen och bygga om dem i ett laboratorium skickar de den genetiska ”verktygslådan” direkt in i blodomloppet.

Deras metod bygger på en tvådelad injektion:

• Den första komponenten innehåller CRISPR-Cas9, den kända molekylära saxen som kan anpassa gener med stor precision. Denna last är förpackad på ett sätt så att den specifikt söker upp T-celler i blodbanan.
• Den andra komponenten för in ett nytt stycke DNA som utgör ritningen för CAR-receptorn. Detta DNA är designat för att sätta in sig på en noggrant utvald plats i T-cellens arvsmassa — ett slags ”på-av-knapp” som endast är aktiv i just dessa immunceller.

Partiklarna är dessutom konstruerade så att immunsystemet endast i ringa grad bryter ner dem, så att de faktiskt når fram till målcellerna. För första gången lyckades forskarna införa en relativt lång DNA-kod på en specifik plats i mänskliga T-celler — utan att avlägsna cellerna från kroppen.

Eftersom det inte kan utföras kvalitetskontroll inne i kroppen som i en fabrik måste metoden vara extremt precis, så att andra celltyper inte av misstag blir modifierade.

Denna precision är avgörande. Okontrollerade eller felaktigt modifierade celler kan orsaka allvarliga biverkningar — från autoimmuna reaktioner till oönskad celldelning.

Spektakulära resultat hos möss — även vid en fast tumör

Den nya ansatsen är hittills endast testad hos möss med ett delvis mänskligt immunsystem. Ändå tecknar resultaten en anmärkningsvärd bild. Forskarna behandlade djur med:

• Aggressiva former av leukemi
• Multipelt myelom (cancer i plasmaceller i benmärgen)
• En fast sarkomtumör, som normalt är mycket motståndskraftig mot CAR-T-behandling

Efter en enda injektion med den tvådelade blandningen såg forskarna inom två veckor inga spår av mätbar cancer hos nästan alla djuren. I vissa organ förvandlades upp till 40 procent av de närvarande T-cellerna till nya CAR-T-celler.

Dessa nyskapade celler riktade sig inte bara mot blodcancer — de lyckades även attackera sarkomtumören, trots att sådana fasta tumörer normalt avvisar CAR-T-behandlingar.

Forskarna rapporterar att de inne i kroppen bildade cellerna i vissa försök till och med klarade sig bättre än jämförbara CAR-T-celler framställda i laboratoriet.

De förmodar att det beror på att T-cellerna förblir i sin naturliga miljö genom hela processen. I en fabrik kan celler bli utmattade av odlingsprocedurerna, medan de i kroppen bättre bevarar sin ”kondition”.

Från möss till människa: möjligheter och obesvarade frågor

Innan patienter kan dra nytta av detta är det en lång väg att gå. Musmodeller förutsäger långtifrån alltid vad som händer hos människor — särskilt inte vid komplexa behandlingar med genetisk modifiering. Kliniska studier måste klargöra:

• Hur säker tekniken är på lång sikt
• Om DNA:t uteslutande hamnar i T-celler
• Hur länge de modifierade cellerna förblir aktiva
• Om dos och sammansättning ska anpassas till den enskilda patienten

De involverade forskarna har redan bildat ett företag, Azalea Therapeutics, för att påskynda vägen mot klinisk utveckling. De hoppas att behandlingen till slut kan reduceras till en relativt standardiserad injektion som kan erbjudas på flera sjukhus.

Om tekniken kan överföras till människor kan väntetider reduceras, kostnader sjunka markant, och även regionala sjukhus kan börja erbjuda avancerad immunterapi.

Vad det kan betyda för hälsokostnaderna

Priset på den nuvarande CAR-T-behandlingen lägger ett tungt tryck på hälsobudgetar. Försäkringsbolag och sjukhus kämpar med frågan om vem som ska ha tillgång till dessa behandlingar och på vilka villkor. En injicerbar intern variant kan förändra hela den ekonomiska balansen.

Om läkare till slut kan arbeta med en generisk formulering istället för att framställa en skräddarsydd produkt till varje patient blir uppskalning mycket enklare. Det öppnar dörren för användning i länder där det nuvarande priset är fullständigt ouppnåeligt.

Risker och etiska frågor vid genetisk modifiering inne i kroppen

Idén om att använda CRISPR direkt i den mänskliga kroppen för att modifiera immunceller väcker förståelig oro. Felaktiga eller oavsiktliga förändringar — så kallade off-target-effekter — kan på sikt orsaka cancer eller autoimmuna sjukdomar.

Dessutom väcker det frågor som:

• Hur läkare kan ångra behandlingen om något går fel
• Om långvarigt aktiva CAR-T-celler kan attackera frisk vävnad
• Hur patienter kan ge fullt informerat samtycke till en så komplex teknologi
• Hur länge de genetiska förändringarna består

Reglerande myndigheter kommer sannolikt att kräva att tekniken förblir extremt riktad mot T-celler, att det infogade DNA:t inte vandrar över i könsceller, och att risken för varaktig skada minimeras. Det kräver mycket ytterligare forskning — även på lång sikt.

Vad är egentligen CAR-T-celler och CRISPR?

CAR-T förklarat i enkla ord

En T-cell är ett slags vakt i immunförsvaret. I CAR-T-behandling utrustas denna vakt med ett extra kännetecken: CAR-receptorn. Detta kännetecken känner igen en specifik egenskap på ytan av cancerceller — till exempel ett visst protein. Så snart T-cellen upptäcker detta protein aktiverar den sin angreppsmekanism och avlägsnar den sjuka cellen.

Eftersom kännetecknet är mycket specifikt riktar sig angreppet främst mot celler som bär målproteinet. Det ger en kraftfull effekt, men det betyder också att behandlingen typiskt är designad för en relativt snäv typ av cancer.

CRISPR-Cas9 kortfattat

CRISPR-Cas9 fungerar som ett sök-och-förstör-system för DNA. Ett stycke guide-RNA leder Cas9-proteinet till en bestämd DNA-sekvens, där Cas9 klipper av DNA:t. På denna plats kan forskarna sedan sätta in ett nytt stycke genetisk information — till exempel koden för en CAR-receptor.

I den nya forskningen kombinerar vetenskapsmännen dessa två teknologier: CRISPR sörjer för det precisa klipparbetet i T-cellerna, och det infogade DNA:t får cellerna att förvandlas till CAR-T-celler som kan känna igen och attackera cancerceller.

Vad detta på sikt kan betyda för patienter

Om denna ansats visar sig säker hos människor skulle ett brett spektrum av patienter kunna komma i fråga. Tänk på människor med återkommande leukemi eller multipelt myelom som nu väntar i kö — eller patienter i länder utan tillgång till dyra cellterapier.

Forskningen öppnar också dörren för kombinationer med andra behandlingar, såsom checkpointhämmare eller riktade läkemedel. Läkare skulle då kunna vrida på flera rattar på en gång: aktivera immunförsvaret, ta bort bromsen och attackera tumören från flera håll.

För tillfället är det lovande data från musmodeller, men konceptet med intern immunreparation sätter tydligt igång fantasin hos läkare, patienter och beslutsfattare. De kommande åren kommer att visa om detta laboratoriemässiga genombrott också håller i klinisk praktik.